癌症与肠道菌群：科学家发现与基因组不稳定性相关的新型遗传毒性细菌

在发表于《科学》（Science）杂志的一项研究中，耶鲁大学（美国纽黑文）的研究团队发现，肠道细菌Morganella morganii（摩根摩根菌）能产生一类具有遗传毒性的化合物，这类化合物可损伤DNA，从而促进基因组不稳定性。这些化合物是称为吲哚亚胺（indolimines）的微生物代谢产物，而基因组不稳定性与结直肠癌的发生有关。作者证明，微生物群中的吲哚亚胺能够在小鼠模型中诱发DNA损伤，并增加结肠癌负荷。

结直肠癌与肠道菌群：二者的关联

结直肠癌的发生可能与肠道菌群的组成有关。具体而言，特定菌株可通过产生称为遗传毒素的小分子来影响结直肠癌的发生，这些小分子能够诱导DNA损伤，从而促进基因组不稳定性，这是首要的癌症驱动因素。

例如，大肠杆菌（Escherichia coli）是肠道中占比很高的细菌，其特定菌株可产生colibactin，后者会促进肠上皮细胞中DNA双链断裂的形成。colibactin会加重小鼠模型中的结直肠癌，而人类结直肠癌的特征之一是存在与colibactin相关的突变特征，这证明肠道微生物群所致的DNA损伤在结直肠癌发生中起直接作用。

来自M. morganii的吲哚亚胺：研究发现

为了寻找其他可能参与结直肠癌发生的微生物群来源分子，耶鲁大学的研究人员在Yiyun Cao带领下，评估了从炎症性肠病患者中分离出的100多种肠道菌群细菌的遗传毒性。事实上，长期患有炎症性肠病的患者罹患结直肠癌的风险更高。

“我们从人体微生物群中鉴定出多种细菌，其小分子代谢产物具有遗传毒性”，Cao及其团队在《科学》杂志页面上解释道，并补充说，这些细菌产生的小分子“诱导了上皮细胞中DSB（双链断裂）标志物γ-H2AX的表达和细胞周期停滞”。然而，这些分子造成的损伤不同于colibactin造成的损伤；此外，这些细菌既不能合成colibactin，也不能合成其他已知的遗传毒素。

被鉴定的细菌中包括M. morganii，它在炎症性肠病患者和结直肠癌患者中均有富集。Cao及其团队发现它能产生吲哚亚胺，即能够诱发DNA损伤的小分子。他们还鉴定出一个对吲哚亚胺合成至关重要的基因（aat，天冬氨酸转氨酶），并证明突变的aat会阻断吲哚亚胺的合成以及M. morganii的遗传毒性。在小鼠模型中，“与不产生吲哚亚胺的突变株相比，野生型M. morganii导致肠道通透性增加[与结直肠癌相关]，并诱导了与DNA复制异常和肠上皮细胞增殖相关的转录特征”，而且“产生吲哚亚胺的M. morganii导致结肠肿瘤负荷增加”。

肠道菌群与基因组不稳定性

“这些研究揭示了一个此前未被探索的、来自微生物群的遗传毒性小分子世界，它们可能在稳态和疾病状态下影响宿主生物学”，作者总结道。“这些结果为肠道菌群组成与结直肠癌风险之间的关联增添了证据”，营养师、微生物群专家、Bioscience Institute科学顾问Silvia Soligon博士评论道。“此外，它们凸显了肠道菌群在促进DNA损伤中的作用，而DNA损伤正是首要的癌症驱动因素，即基因组不稳定性。”

基因组不稳定性的发展历时数年至数十年，在此期间，包括肠道菌群失调在内的其他因素会促进它或使其持续存在，从而形成有利于癌症发生的微环境。“在这一被称为癌症前驱期的阶段，我们可以做很多事情来对抗癌症的发展”，Soligon解释道。“其中，我们可以通过作用于若干可干预的生活方式因素，如饮食和体育锻炼，来促进健康的肠道菌群组成。此外，临床研究提示，部分经过选择的患者可以接受以药物降低风险的治疗。例如，就结直肠癌而言，林奇综合征患者可能从阿司匹林治疗中获益。”

如何分析肠道菌群

如今，借助基于新一代测序（NGS）的方法，只需一份简单的粪便样本，即可轻松分析肠道菌群。MICROBALANCE是Bioscience Institute面向这一目的的解决方案。它可与HELIXBALANCE的基因组不稳定性分析结合，也可借助HELIXAFE（Bioscience Institute的癌症驱动因素拦截方案）与其他癌症驱动因素（慢性低度炎症和免疫失衡）的分析结合。

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参考文献

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• Cao Y et al. 炎症性肠病患者的共生微生物群产生遗传毒性代谢产物。Science. 2022 Oct 28;378(6618):eabm3233. doi: 10.1126/science.abm3233
• Genua F et al. 肠道屏障功能障碍和微生物群失调在结直肠癌发生中的作用。Front Oncol. 2021; 11: 626349. doi: 10.3389/fonc.2021.626349
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